德川家定文政四年（1824）4月8日出生于江户城，是十二代将军德川家庆的四子。幼名政之助。家庆的前几个儿子都是早夭，只有家定存活下来。

家定幼年时身体病弱，而且生性懦弱，极端讨厌在别人面前说话，只有乳母歌桥能与他进行沟通。现代研究认为，家定患有脑损伤性麻痹。

此人在后世日本的电视剧中出现的频率很高，是一个悲剧性的人物。

咸丰三年，刚刚继位的家定就遇到了难题。

因黑船来航事件而导致幕府内部慌作一团，稳健派与强硬派就是否接受美国国书和是否开国的问题进行争论，等到佩里率领舰队侵入江户湾的时候，争论平息了，决定先接受国书。但是借口要禀报天皇让美国人第二年再来商议。

7月9日，柏利率领高举星条旗的军官、陆战队、军乐队等300余人登陆，将美国总统的亲笔信交给了浦贺奉行，约定明春再来。

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